Nowoczesne leczenie istnieje, ale nie dla wszystkich. Pacjenci z nawrotowym DLBCL wciąż czekają na nowe refundacje i lepszą diagnostykę

Panie Profesorze, czym charakteryzuje się chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) i jakie są jego objawy?

Chłoniak rozlany z dużych limfocytów komórek B DLBCL jest agresywnym nowotworem układu chłonnego, który rozwija się zwykle szybko i najczęściej powoduje wystąpienie objawów klinicznych miejscowych i często też ogólnych. Objawy miejscowe związane są z obecnością komórek chłoniakowych, zwykle pod postacią guza. Taki guz może uciskać naczynia, nerwy czy wręcz całe narządy. Stąd mogą pojawić się dolegliwości bólowe czy cechy zaburzenia funkcjonowania narządu, na przykład wodonercze czy uszkodzenie wątroby z żółtaczką. DLBCL może też powodować objawy systemowe związane z aktywnością proliferacyjną chłoniaka i wydzielaniem różnych substancji, cytokin, które wpływają na funkcjonowanie całego organizmu. Te objawy to niewyjaśnione gorączki występujące zwykle popołudniami, utrata masy ciała i zlewne nocne poty, wymagają zmiany ubrania. Dodatkowo objawom tym może towarzyszyć męczliwość, czyli stałe uczucie zmęczenia nie ustępujące po nocnym wypoczynku.

Chłoniak DLBCL może występować w każdym miejscu, więc objawy miejscowe mogą być bardzo zróżnicowane. Zdarza się, że pacjent trafia do lekarza rodzinnego, czasem z bardzo banalną dolegliwością, jak ból kręgosłupa, który nasila się i początkowo może być traktowany jak zwykła zmiana zwyrodnieniowa czy zapalna, często występująca u starszych ludzi, a warto podkreślić, że DLBCL najczęściej występuje też u ludzi starszych. Zdarza się, że chorują też młodsi pacjenci, ale mediana zachorowań jest pomiędzy 65. a 70. rokiem życia. Ci pacjenci mogą mieć też choroby współistniejące i DLBCL może czasem imitować nasilenie choroby współistniejącej. Zdarza się, że DLBCL pojawia się w centralnym układzie nerwowym, wówczas pierwszym objawem mogą być bóle głowy, zawroty głowy, nagłe pojawienie się padaczki czy zaburzeń widzenia. Spektrum objawów może być bardzo różne i nie jest zawsze łatwo podejrzewać, że przyczyną tych zmian jest chłoniak. Niezwykle pomocne są badania obrazowe czasem całego ciała, które mogą zlokalizować przyczynę dolegliwości i zlokalizować naciek nowotworowy, który zawsze wymaga badania histopatologicznego. Nie wystarczy badanie drogą biopsji cienkoigłowej - w przypadku podejrzenia chłoniaka niezbędne jest badanie drogą biopsji gruboigłowej lub najlepiej pobranie całej zmiany nowotworowej, co pozwala stwierdzić, co to są za komórki, zidentyfikować, czy są to komórki chłoniakowe i jednocześnie określić, jaki to jest typ chłoniaka. Jednym z tych częstszych typów jest właśnie chłoniak rozlany z dużych komórek B.

Panie Profesorze, jakie są rokowania u pacjentów, którzy już mają takie rozpoznanie? Czy to jest to choroba, którą można wyleczyć?

Doprecyzujmy, co to znaczy chłoniak agresywny, bo z pozoru może to być wiadomość niepokojąca. Chłoniak agresywny oznacza, że szybko rośnie i w związku z tym wymaga leczenia. Przy odpowiednio intensywnej terapii można pacjenta całkowicie wyleczyć, w przeciwieństwie do chłoniaków tzw. indolentnych, gdzie możliwości trwałego wyleczenia są ciagle bardzo ograniczone, choć zwykle w momencie rozpoznania chłoniak indolentny nie stanowi zagrożenia życia.

Natomiast około 70% chorych z chłoniakiem DLBCL, a niektórzy twierdzą, że przy nowoczesnych metodach leczenia prawie 80%, może być wyleczonych za pomocą leczenia pierwszej linii. Tak więc, patrząc na chłoniaki od tej strony, to jest nowotwór, który leczy się relatywnie dobrze.

W ostatnich latach w obszarze hematoonkologii nastąpiło dużo pozytywnych zmian. A jak wygląda system opieki nad pacjentami z tym chłoniakiem i jakie możliwości terapeutyczne są dostępne w naszym kraju?

Jeśli chodzi o system, to jest ważna kwestia: kto powinien leczyć chorych na chłoniaki. Formalnie takich chorych mogą leczyć i onkolodzy kliniczni, i hematolodzy. Leczenie chłoniaków jest specyficzne, czasem odmienne od leczenia guzów litych. Dlatego uważam, nie ujmując nic onkologom klinicznym, że specjalistyczne leczenie chłoniaka DLBCL powinno być prowadzone w ośrodku mającym doświadczenie w leczeniu tego typu nowotworów, a więc w ośrodku onko-hematologicznym. Niekoniecznie musi to być duży ośrodek akademicki, ale po prostu dobry ośrodek, który współpracuje na co dzień z ośrodkiem referencyjnym. Czekamy na rozwój ogólnokrajowej sieci hematologicznej, gdzie mniejsze ośrodki hematologiczne byłyby powiązane z ośrodkami referencyjnymi, dzięki czemu łatwo można będzie nie tylko ustalić właściwe rozpoznanie, ale również określić ścieżkę leczenia pacjenta. Czy jest to pacjent, który może być leczony z powodzeniem w ośrodku mniejszym, czy powinien być od początku leczony w ośrodku referencyjnym. W tej chwili dostęp do różnych sposobów leczenia chorych, którzy są diagnozowani w ośrodkach onkologicznych – szczególnie tych mniejszych, jest niestety inny, niż w ośrodkach onko-hematologicznych. Typowe ośrodki onkologiczne często nie dysponują wszystkimi dostępnymi metodami leczenia lub nie maja doświadczenia własnego w ich stosowaniu.

W naszej jednostce, która jest dużą jednostką akademicką i spełniałaby wszystkie kryteria ośrodka referencyjnego, w przypadku podejrzenia jakiegokolwiek chłoniaka ścieżka pacjenta jest stosunkowo prosta. Pacjent, mając kartę DILO, w ciągu 2-3 tygodni ma wykonane podstawowe badania określające ryzyko choroby, stopień zaawansowania i jest podjęta decyzja o sposobie leczenia. Natomiast problemem są sytuacje, w których chory jest kierowany do diagnostyki występujących objawów, ale bez podejrzenia, że ich przyczyną jest chłoniak. W tych sytuacjach może dochodzić do opóźnienia w postawieniu rozpoznania z racji wydłużania się czasu do wykonania biopsji i jej oceny przez patomorfologa. Brak wystarczającej liczby patomorfologów wyspecjalizowanych w diagnostyce nowotworów układu chłonnego jest słabym punktem sytemu opieki zdrowotnej w Polsce. Nowotworów układu chłonnego jest bardzo dużo, więc sprawne doświadczone oko oraz badania diagnostyczne, cytochemiczne i molekularne są niezbędne, żeby w nowoczesny sposób diagnozować chorych na chłoniaki. W niektórych krajach są takie pomysły, ażeby ośrodki leczące chłoniaki były certyfikowane w tym znaczeniu, że taka certyfikacja określałaby możliwości, minimalny zestaw badań, jaki dany ośrodek powinien zaoferować pacjentowi, żeby prawidłowo rozpoznać i prawidłowo zaordynować leczenie. Stworzenie sieci hematologicznej z rozwojem pracowni dedykowanych diagnostyce nowotworów hematoonkologicznych, mogłoby poprawić obecną sytuacje.

Coś na kształt breast cancer units?

Tak. W naszym ośrodku tworzymy taki unit dotyczący chłoniaków, ale to jest nasza lokalna działalność, natomiast nie ma ona sformalizowanych struktur ustawowych. Nie jest to żaden wymóg, żeby w ośrodku leczącym chłoniaki był taki interdyscyplinarny zespół. Gdyby istniał taki wymóg, wiele problemów byłoby rozwiązanych, tak jak karta DILO rozwiązała wiele problemów w dostępności do opieki onkologicznej. Nad tym wszystkim czuwa krajowa konsultant w dziedzinie hematologii profesor Ewa Lech-Marańda, która ma pomysł i wie, jak chciałaby poprawić system opieki nad pacjentami z chorobami układu krwiotwórczego, w tym chorującymi na chłoniaki. Chcę podkreślić, że zasługą wielu osób jest to, że mamy w tej chwili jedną z najlepszych w Europie dostępność do nowoczesnych sposobów leczenia chłoniaków, w tym właśnie chłoniaka z dużych komórek B. Mamy właściwie większość leków, w tym leki celowane. Mamy również dostępne przeciwciała dwuswoiste, które wykorzystują nasz układ immunologiczny do walki z nowotworem. Mamy wreszcie zmodyfikowane własne limfocyty pod postacią terapii CAR-T. Te terapie w chłoniaku DLBCL są dostępne. To wszystko czyni leczenie chłoniaka DLBCL nad wyraz nowoczesnym i uważamy, że w niedalekiej przyszłości będzie to widoczne we wskaźnikach wyleczalności w naszym kraju.

Na czym polega działanie przeciwciał bispecyficznych i w jaki sposób mogą one pomóc pacjentom z nawrotowym i opornym chłoniakiem DLBCL?

Przeciwciała bispecyficzne – po polsku właściwszą nazwą powinny być przeciwciała dwuswoiste – są to białka, które mają na swoich dwóch końcach domeny łączące się z komórką na jednym końcu nowotworową, a na drugim końcu z aktywnymi komórkami układu odpornościowego - z limfocytami T. To fizyczne zbliżenie limfocytów T do komórek nowotworowych powoduje aktywację komórek T i wywołuje reakcję cytotoksyczną, dzięki czemu dochodzi do zniszczenia komórek nowotworowych. Komórki nowotworowe w naturalny sposób bronią się przed limfocytami T, których nie dopuszczają do swojej powierzchni, przez co nasz układ odpornościowy nie jest w stanie zwalczyć nowotworu. Te przeciwciała przełamują systemy obronnościowe nowotworu, zbliżając limfocyty T do komórek nowotworowych, dzięki czemu może dojść do ich zniszczenia. Jest to leczenie skuteczne również u chorych opornych na standardową chemioterapię. Te przeciwciała były początkowo stosowane w monoterapii bez innych leków, ale w tej chwili mamy przełomowe doniesienia dotyczące zastosowania przeciwciał dwuswoistych z chemioterapią klasyczną już w drugiej linii leczenia, czyli w przypadku nawrotu chłoniaka lub pierwotnej oporności i to u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do innych sposobów leczenia takich jak np. autologiczna transplantacja czy nawet terapia limfocytami CAR. Randomizowane Badanie Fazy III STARGLO o zasięgu globalnym czyli badanie o najwyższejjakości dowodów klinicznych) (NCT04408638), porównujące przeciwciało dwuswoiste glofitamab podawane z chemioterapią GemOx do standardowego leczenia II linii czyli schematu GemOx z rytuksymabem wykazało lepszy odsetek aż o 33% całkowitych remisją i znaczącą poprawę całkowitego przeżycia i przeżycia wolnego od progresji wynoszącą 25,5 i  13,8 miesiąca, redukując o 38% ryzyka zgonu u chorych otrzymujących przeciwciało dwuswoiste z chemioterapia GemOx w porównaniu do standardowego leczenia GemOx z rytuksymabem. Podsumowujac, chemioterapia GemOx w połączeniu z przeciwciałem dwuswoistym glofitamabem wykazała się niezwykłą skutecznością, wydłużając przeżycie pacjentów nie tylko o wiele miesięcy, a wręcz lat. Wyniki dłuższej obserwacji sugerują, że około 40–45% tych pacjentów wręcz jest wyleczonych po zastosowaniu krótkiego limitowanego w czasie leczenia glofitamabem z chemioterapią GemOx.W konsekwencji najnowsze zalecenia Europejskiego Towarzystwa Hematologicznego (EHA) i Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) dotyczące terapii DLBCL rekomendują jednoznacznie schemat  Glofit-GemOx, przyznając mu najwyższą siłę rekomendacji (IA) w 2. linii leczenia R/R DLBCL u pacjentów niekwalifikujących się do auto-HSCT i CAR-T. 

My czekamy na refundację tego sposobu leczenia. Mamy nadzieję, że oprócz wszystkich narzędzi, jakie mamy, również ten schemat, czyli glofitamab ze stosowaniem terapii GemOx będzie niedługo dostępny.