Pierwsza ukierunkowana molekularnie terapia dla pacjentów z glejakiem 2. stopnia z mutacją genów IDH

Komisja Europejska zarejestrowała worasydenib do stosowania w monoterapii w leczeniu gwiaździaka lub skąpodrzewiaka stopnia 2., z mutacją IDH1 R132 lub IDH2 R172, bez istotnego wzmocnienia kontrastowego u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat, o masie ciała wynoszącej co najmniej 40 kg, u których przeprowadzono jedynie interwencję chirurgiczną i którzy nie wymagają natychmiastowej radioterapii ani chemioterapii.

Podstawą decyzji KE była pozytywna opinia Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) z dnia 24 lipca 2025 roku.

– Pacjenci z glejakiem 2 stopnia z mutacją genów IDH czekali na innowacyjną metodę leczenia od ponad 20 lat, dlatego z radością przedstawiamy pierwszą w Europie ukierunkowaną molekularnie terapię tego rzadkiego i trudnego w leczeniu nowotworu mózgu. Rejestracja worasydenibu wyznacza początek nowej ery dla lekarzy zmieniając możliwości terapeutyczne w krajach Unii Europejskiej, istotnie poprawiając wyniki leczenia chorych i odpowiadając na zgłaszane przez nich potrzeby. Jesteśmy wdzięczni badaczom, lekarzom i organizacjom pacjentów za pomoc w poszerzeniu wiedzy o roli mutacji IDH i jej inhibicji, pokazaniu obciążeń związanych z chorobą oraz wprowadzeniu tego długo oczekiwanego przełomowego leku w Europie – stwierdził Arnaud Lallouette, wiceprezes ds. medycznych i pacjentów w firmie Servier.

– Pacjenci cierpiący na glejaki z mutacją IDH to często osoby w kwiecie wieku, po trzydziestce lub czterdziestce, mają rodziny, robią karierę i z nadzieją patrzą w przyszłość. Taka diagnoza wywraca ich życie do góry nogami. Jednak po raz pierwszy pojawia się dla nich rzeczywista nadzieja – zaznaczył Bec Mallett, założyciel i prezes Fundacji Peace of Mind [1], wiodącej australijskiej organizacji charytatywnej zajmującej się nowotworami mózgu.

Rejestracja worasydenibu jest oparta na wynikach kluczowego przedrejestracyjnego badania klinicznego III fazy INDIGO – opublikowanych w czasopiśmie New England Journal of Medicine oraz przedstawionych na sesji plenarnej dorocznego kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) w 2023 roku – które wykazało, że stosowanie worasydenibu, w porównaniu z placebo, znacząco wydłuża czas przeżycia wolny od progresji (PFS). Ponadto, badanie INDIGO potwierdziło, że worasydenib ma korzystny profil bezpieczeństwa, spójny z wynikami badań klinicznych I fazy.

Obecne pozwolenie na dopuszczenie do obrotu obejmuje 27 krajów Unii Europejskiej oraz Islandię, Liechtenstein i Norwegię. Worasydenib został także zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, Australii, Izraelu, Zjednoczonych Emiratach Arabskich, Arabii Saudyjskiej, Szwajcarii, Brazylii, Wielkiej Brytanii i Japonii. Ponadto, firma Servier złożyła wnioski o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w innych krajach, a obecnie trwają prace nad oceną tych wniosków przez odpowiednie organy zajmujące się rejestracją produktów leczniczych.

Badanie kliniczne III fazy INDIGO (NCT04164901) [2]

INDIGO to globalne, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne III fazy, którego celem było uzyskanie rejestracji worasydenibu w leczeniu chorych z glejakiem 2 stopnia z mutacją genu dehydrogenazy izocytrynianowej 1 lub 2 (IDH1 lub IDH2), których wcześniejsze leczenie obejmowało jedynie zabieg chirurgiczny.

W kluczowym badaniu przedrejestracyjnym III fazy INDIGO, w ocenie niezależnego komitetu oceniającego (Blinded Independent Review Committee – BIRC), osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy – czas przeżycia wolny od progresji (PFS), a zgodnie z zaplanowaną przed badaniem drugą analizą wstępną, także główny drugorzędowy punkt końcowy – czas do kolejnej interwencji (TTNI). W ocenie BIRC, wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego (PFS) były zarówno istotne statystycznie jak i znaczące klinicznie na korzyść grupy stosującej worasydenib. Mediana PFS wyniosła 27,7 miesiąca dla worasydenibu wobec 11,1 miesiąca dla placebo (ryzyko względne [HR]: 0,39; przedział ufności [CI] 95%: 0,27-0,56; jednostronne p=0,000000067). Chociaż nie zostało to szczegółowo opisane w Charakterystyce Produktu Leczniczego, w drugiej analizie wstępnej, wyniki dla głównego drugorzędowego punktu końcowego – czasu do kolejnej interwencji (TTNI) oraz eksploracyjnego punktu końcowego – tempa wzrostu guza (TGR) były korzystne dla worasydenibu. Wyniki dla wskaźnika TTNI były istotne statystycznie (HR: 0,26; przedział ufności 95%: 0,15-0,43; p=0,000000019). Mediana TTNI nie została osiągnięta dla worasydenibu, a dla placebo wyniosła 17,8 miesiąca. Ponadto, według wyliczeń BIRC, stosowanie worasydenibu zmniejszało objętość guza średnio o 2,5% co pół roku (tempo wzrostu guza (TGR): -2,5%; przedział ufności 95%: -4,7% do -0,2%), podczas gdy u pacjentów przydzielonych losowo do grupy z placebo objętość guza zwiększała się średnio o 13,9% co pół roku (TGR 13,9%; przedział ufności 95%: 11,1% do 16,8%)

Profil bezpieczeństwa worasydenibu w badaniu INDIGO był spójny z wynikami badań klinicznych I fazy. Generalnie, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (włączając nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych) były: podwyższony poziom aminotransferazy alaninowej (ALT), podwyższony poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST), podwyższony poziom gamma-glutamylotransferazy (GGT), uczucie zmęczenia oraz biegunka.

Glejaki [3]

Glejaki to nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (OUN), rozwijające się z komórek glejowych lub prekursorowych. Zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2021 roku, wyróżnia się cztery podstawowe grupy glejaków, w tym glejaki rozlane typu dorosłego. Glejaki rozlane są najczęstszymi pierwotnymi złośliwymi guzami mózgu u dorosłych. W przypadku tych nowotworów, patogeneza i rokowania są ściśle powiązane z obecnością mutacji (lub jej brakiem) w genie kodującym dehydrogenazę izocytrynianową (IDH), a do prawidłowej diagnozy konieczne są badania molekularne. Od 2021 roku glejaki rozlane u dorosłych podzielono na trzy kategorie:

• gwiaździaki z mutacją genów IDH (2-4 stopnia wg klasyfikacji WHO nowotworów OUN);
• skąpodrzewiaki z mutacją genów IDH i kodelacją 1p/19q (2-3 stopnia wg klasyfikacji WHO nowotworów OUN);
• glejaki wielopostaciowe z genami IDH typu dzikiego (4 stopnia wg klasyfikacji WHO nowotworów OUN).

inf pras

[1] Fundacja Peace of Mind otrzymuje wynagrodzenie za usługi doradcze w ramach realizowanych przez firmę Servier projektów dotyczących glejaków.

[2] Mellinghoff I.K., van den Bent M.J., Blumenthal D.T., Touat M., Peters K.B., Clarke J., Mendez J., Yust-Katz S., Welsh L., Mason W.P., Ducray F., Umemura Y., Nabors B., Holdhoff M., Hottinger A.F., Arakawa Y., Sepulveda J.M., Wick W., Soffietti R., Cloughesy T.F. i in. (2023). Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. New England Journal of Medicine 389(7):589-601. https://doi.org/10.1056/nejmoa2304194.

[3] Louis D.N., Perry A., Wesseling P., Brat D.J., Cree I.A., Figarella-Branger D., Hawkins C., Ng H.K., Pfister S.M., Reifenberger G., Soffietti R., von Deimling A., Ellison D.W. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol 2021 Aug 2;23(8):1231-1251. https://doi.org/10.1093/neuonc/noab106.