SMA: Sukces leczenia w Polsce

Pani Profesor, jak przedstawia się długoterminowy wpływ powszechnego dostępu do terapii nusinersenem w rdzeniowym zaniku mięśni w Polsce na podstawie 6-letnich obserwacji?

Właściwie dostęp do nusinersenu mamy jeszcze dłużej i dłuższe obserwacje w pewnej niewielkiej grupie pacjentów. W ramach programu lekowego rzeczywiście od 6 lat, natomiast ponad rok wcześniej, mieliśmy dostęp do tego leczenia dzięki uruchomieniu tak zwanego programu wczesnego dostępu. To był program bardzo ograniczony - dla trzydzieściorga dzieci z rdzeniowym zanikiem mięśni typu I. Ale w tej grupie pacjentów mamy tych, którzy leczeni są jeszcze dłużej, około ośmiu lat.

W programie lekowym, co warto przypomnieć, mamy nie tylko wydawanie leku, ale również ocenę jego skuteczności i bezpieczeństwa w oparciu o skale służące do oceny siły mięśni i zakresu ruchów u pacjentów, w związku z tym możemy pokazać skuteczność leczenia w liczbach: nie tylko ilu pacjentów reaguje, ale również jak ta odpowiedź wygląda.

To, co najistotniejsze wynikające z naszych analiz to przede wszystkim fakt, że u większości pacjentów, u ponad 80%, udaje się w długiej terapii uzyskać taki efekt leczenia, który nie tylko jest stabilizacją choroby, ale jest istotną poprawą, czyli pacjenci odzyskują lub nabywają funkcje, których wcześniej nie mieli. Taka odpowiedź, którą uważamy za widoczną już dla obserwatora, istotną dla codziennego funkcjonowania pacjenta i jego rodziny, to jest zmiana o co najmniej 4 punkty w jednej ze skal, którą stosujemy u dzieci młodszych lub co najmniej 3 punkty w skali, którą stosujemy u pacjentów starszych czy w mniej zaawansowanych stadiach choroby. To się udaje uzyskać u ponad 80% pacjentów. 99%, prawie 100% pacjentów to są ci, u których udaje się uzyskać przynajmniej stabilizację stanu neurologicznego. To jest o tyle istotne, że rdzeniowy zanik mięśni, podobnie do większości chorób neurodegeneracyjnych, jest chorobą postępującą i naszym pierwszym założeniem jest zatrzymanie procesu chorobowego.

Pani Profesor wspomniała Pani o poprawie klinicznej. Co to znaczy, poprawa istotna klinicznie i jakie ma odzwierciedlenie w przedstawionych przez Panią danych obserwacyjnych w SMA?

Ta istotna poprawa to możliwość odzyskania czy uzyskania, w zależności od tego czy mówimy o pacjencie, który jakąś funkcję rozwinął, na przykład chodzenie, czy też u pacjenta, u którego choroba rozpoczęła się wcześniej, zanim ta funkcja została przez pacjenta opanowana, jakiejś funkcji, ale także jakiegoś ruchu istotnego dla codziennego funkcjonowania.

Oczywiście oczekiwania co do terapii i także definicja tego sukcesu klinicznego zależą od tego, z jakim pacjentem mamy do czynienia i w jakim wieku, ale przede wszystkim, na jakim etapie zaawansowania choroby. Zupełnie inne oczekiwania mają pacjenci, którzy rozpoczynają terapię w okresie przedobjawowym. Teraz mamy coraz częściej z tym do czynienia ze względu na badania przesiewowe noworodków i oczywiście u takiego pacjenta - noworodka, którego diagnozujemy, zanim jeszcze pierwsze objawy choroby są widoczne, to naszym celem jest utrzymanie tego bezobjawowego przebiegu choroby, czyli utrzymanie takiego stanu, w którym pacjent nie ma objawów rdzeniowego zaniku mięśni.

Trudno mówić o poprawie w takiej sytuacji. Stabilizacja, czyli brak objawów choroby, jest tym, co chcemy uzyskać i właściwie najlepszym możliwym skutkiem leczenia. I dzięki leczeniu nusinersenem u tych pacjentów, którzy mieli włączone leczenie w okresie przedobjawowym, u wszystkich, dosłownie wszystkich, mamy uzyskany taki właśnie efekt, to znaczy pacjenci nie rozwijają objawów SMA.

Jeśli chodzi o pacjentów, którzy rozpoczęli terapię już po wystąpieniu objawów choroby, to także różne są ich oczekiwania. U tych, których objawy były początkowe, bardzo niewielkie, tak jak na przykład mamy grupę nastolatków, którzy rozpoczęli leczenie w momencie, w którym zauważyli dopiero pierwsze objawy ubytku możliwości ruchowych, na przykład trudności przy wstawaniu z przysiadu, czy trudności we wchodzeniu po schodach, te oczekiwania są zupełnie inne niż u pacjentów, którzy chorują bardzo długo i wymagają już wentylacji mechanicznej i są pacjentami leżącymi.

Dla tej ostatniej grupy bardzo istotne są takie funkcje, które umożliwiają zachowanie kontaktu ze światem, a często umożliwiają pracę zawodową, na przykład możliwość utrzymania ruchu ręką, co pozwala na operowanie telefonem, joystickiem, tabletem i to jest dla pacjentów niezwykle istotne. Poprawą dla nich może być wydłużenie czasu, w którym mogą korzystać z takiego sprzętu.

Dla różnych pacjentów ta definicja sukcesu będzie różna. My ją mierzymy dla potrzeb programu lekowego w punktach, co oczywiście nie zawsze odzwierciedla oczekiwania pacjenta. I jak mówiłam, ta poprawa w punktach jest uzyskiwana u ponad 80% pacjentów.

W programie lekowym B.102 od października nastąpiło doprecyzowanie zapisów dotyczących zmian terapii u pacjentów z SMA. Na czym polega to doprecyzowanie zapisów i czy pacjenci otrzymali możliwość powrotu do pierwszego leku, czyli do nusinersenu?

Tak, myślę, że program od samego początku był pomyślany w ten sposób, żeby był bardzo szeroki, żeby umożliwiał wszystkim pacjentom leczenie, które ma być nie tylko skuteczne, ale i bezpieczne. Początkowo był tylko jeden lek do dyspozycji, pierwszy zarejestrowany - nusinersen, potem pojawiły się dwa kolejne, czyli lek podawany doustnie, risdiplam i terapia genowa i część pacjentów, u których podawanie do kanałowe leku nusinersenu było utrudnione, wymagało znieczulenia ogólnego, podawania leku pod kontrolą radiologiczną, decydowała się na zmianę terapii na terapię doustną.

W tej terapii doustnej jednak jest zapis, że jest przeciwwskazana w okresie ciąży czy przy planowaniu ciąży i to była pierwsza grupa pacjentów, u których zaczęliśmy myśleć o tym, czy nie należy opisać tej możliwości powrotu do terapii dokanałowej, między innymi z tego powodu, żeby umożliwić leczenie w okresie ciąży, co program lekowy także od pewnego czasu dopuszcza. Także nasze zamierzenia dotyczące tego, żebyśmy możliwie precyzyjnie wskazali, jakie są opcje zmiany terapii z dokanałowej na doustną, ale także z doustnej na dokanałową, nawet w sytuacji kiedy już wcześniej mieliśmy tę zmianę z dokanałowej na doustną, chyba nam się dobrze udało to opisać i w tej chwili mamy takie wytyczne zespołu koordynującego, które wskazują, jak powinno to wyglądać. Także system monitorowania programów terapeutycznych, czyli system SMTP, w którym wpisywane są dane pacjentów także już tę zmianę umożliwia.

Tak jak Pani powiedziała, od ponad siedmiu lat w Polsce mają Państwo doświadczenia w leczeniu tym lekiem. Był to pierwszy lek zarejestrowany i zrefundowany, jeśli chodzi o SMA. Dane dotyczące skuteczności tej terapii są bardzo optymistyczne. Dlaczego ten lek wykazuje tak wysoką skuteczność?

Mechanizm działania nusinersenu, podobnie jak wszystkich trzech leków stosowanych w rdzeniowym zaniku mięśni, polega na tym, że lek dostarcza białko, którego brakuje w wyniku mutacji powodującej chorobę, czyli mutacja w genie SMN.

Inny jest sposób dostarczenia tego białka. Nusinersen i risdiplam omijają tę mutację w ten sposób, że wpływają na produkcję białka w oparciu o drugi siostrzany gen, który normalnie, czyli bez ingerencji farmakologicznej, produkuje tylko niewielką ilość tego prawidłowego białka, a sporą ilość białka niefunkcjonalnego. Zmieniając proces jego translacji transkrypcji możemy uzyskać zdecydowanie wyższą produkcję tego prawidłowego białka. Terapia genowa dostarcza prawidłową kopię genu SMN. Co jest istotne, żadna z tych terapii nie jest terapią regeneracyjną, żadna z tych terapii nie naprawia uszkodzonych nieodwracalnie motoneuronów rdzenia kręgowego, czyli tych komórek, których uszkodzenie powoduje objawy rdzeniowego zaniku mięśni. Nusinersen ze względu na swoją drogę podania, czyli dokanałowo, czyli w pobliże motoneuronów, ma dwie cechy odróżniającego od terapii genowej i od tej terapii podawanej doustnie.

Po pierwsze, podawany bliżej motoneuronów osiąga duże stężenie z oczywistych powodów w płynie mózgowo-rdzeniowym, czyli tam, gdzie chcemy, żeby był dostarczony do ośrodkowego układu nerwowego. Ale to jednocześnie wiąże się z ryzykami związanymi z drogą podania, stąd trudności u niektórych pacjentów zwłaszcza tych, którzy mają bardzo nasilone objawy choroby i zaawansowaną skoliozę. Także to jest pewien wybór między możliwością podawania systemowo, czyli nie drogą nakłucia lędźwiowego, a osiąganiem wysokiego stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym i działania tylko i wyłącznie do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Rzecz jasna to podawanie miejscowo, czyli takie celowane, wiąże się też z tym, że lek nie ma działań niepożądanych. Właściwie nie ma takich działań, które by opisywano, które by wpływały na cały organizm, czyli ryzyko tego, że lek będzie powodował jakiekolwiek skutki uboczne dotyczące wątroby, nerek czy innych organów jest minimalne, ale nie ma także tego działania obwodowego. My ciągle nie wiemy jeszcze, pracujemy nad tym, czy to działanie obwodowe, czyli dostarczanie białka SMN w inne miejsca ma znaczenie. Wydaje się, biorąc pod uwagę, że pacjenci, którzy otrzymują lek przedobjawowo, utrzymują się jako pacjenci przedobjawowi, że to działanie w przypadku nusinersenu nie jest tak istotne, przynajmniej w grupie pacjentów przedobjawowych.

Jeszcze kilkanaście lat temu pewnie mało kto sobie wyobrażał, że tak będzie wyglądało leczenie chorych na SMA i mało kto myślał, że Polska będzie wręcz modelowym przykładem leczenia chorych. A co nowego na horyzoncie dla chorych z SMA?

Jeszcze wrócę do tego, o czym Pani wspomniała, że u nas jest to systemowe objęcie pacjentów opieką, dlatego że niezwykle istotne jest to, że program lekowy od samego początku wymaga obejmowania pacjentów wielospecjalistyczną opieką, między innymi dopasowanym dla każdego pacjenta indywidualnym planem rehabilitacji. Ten plan musi być weryfikowany co roku, przynajmniej raz do roku. W związku z czym rzeczywiście mamy taką modelową sytuację umożliwiającą osiągnięcie optymalnych korzyści z terapii, które nie są terapiami tanimi. Dzięki temu, że dołączamy do tego opiekę wielodyscyplinarną w tym rehabilitację, możemy z tych terapii korzystać najlepiej jak się tylko da.

A jeśli chodzi o przyszłość, to mamy na horyzoncie kilka różnych rzeczy. Część pewnie wydarzy się w bardzo niedalekiej przyszłości, a na część trzeba będzie jeszcze poczekać. Trwają badania kliniczne leków, które są lekami działającymi bardzo różnie. Mamy badania kliniczne dotyczące nowych zupełnie terapii działających objawowo, czyli terapii, które zwiększają siłę mięśni, niekoniecznie przeznaczonych tylko dla pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni, także z innymi chorobami. Wydaje się ze wstępnych wyników, że takie postępowanie u pacjentów z objawowym rdzeniowym zanikiem mięśni może mieć sens. Do tych leków należą przede wszystkim inhibitory miostatyny, te badania są dość zaawansowane. Mamy także badania, które dotyczą zupełnie nowej cząsteczki, zbudowanej podobnie jak nusinersen, ale różniącej się przede wszystkim czasem działania, co oznacza, że lek będzie możliwy do podawania nawet raz do roku, co znacząco poprawi i komfort leczenia i obciążenie ośrodków leczących. Mamy także zakończone już badanie kliniczne nusinersenu podawanego w wyższej dawce. Nusinersen, który jest zarejestrowany, był badany dawno temu, już ponad 10 lat temu, w najwyższej dawce właśnie tej zarejestrowanej 12 mg, nie było wiadomo czy wyższa dawka leku jest skuteczna i bezpieczna. To badanie, które się właśnie zakończyło, dostarczyło takich dowodów, że jest sens stosowania wyższej dawki w związku z czym czekamy na jej rejestrację.

Zarejestrowaną mamy także nową formę podawania risdiplamu. To będzie risdiplam w tabletkach, nie jest ten lek jeszcze w Polsce refundowany. Trwają także badania terapii genowej podawanej drogą dokanałową, także dużo się dzieje i pewnie w następnych latach będziemy mieli jeszcze inne możliwości leczenia rdzeniowego zaniku mięśni.