Nowa broń przeciw komórkom raka

Celem projektu jest opracowanie nowego podejścia do leczenia nowotworów – terapii, która mogłaby działać wobec różnych typów raka, a przy tym selektywnie niszczyć komórki nowotworowe bez uszkadzania zdrowych tkanek. To jedno z najważniejszych wyzwań współczesnej onkologii. Wiele dostępnych dziś metod leczenia, choć skutecznych u części pacjentów, wiąże się z istotnymi działaniami niepożądanymi, ponieważ oddziałuje nie tylko na komórki nowotworowe, lecz także na prawidłowe komórki organizmu.

– Nowy projekt zakłada wykorzystanie mechanizmu, który ma pozwolić na bardziej precyzyjne „uderzenie” w komórki raka – wyjaśnia prof. Piotr Dzięgiel, kierownik Zakładu Histologii i Embriologii UMW. – Koncentrujemy się na białku aldolazie A, oznaczanej jako ALDOA. Jest to białko, które w wielu nowotworach występuje w zwiększonej ilości i pełni ważną funkcję w życiu komórki nowotworowej. Zespół badawczy chce wykorzystać fakt, że ALDOA bierze udział w stabilizacji cytoszkieletu, czyli wewnętrznego „rusztowania” komórki.

Cytoszkielet można porównać do konstrukcji nośnej, która utrzymuje kształt komórki, pozwala jej się przemieszczać, dzielić i reagować na otoczenie. Dla komórek nowotworowych, które intensywnie się namnażają i mają zdolność naciekania innych tkanek, taka stabilność jest szczególnie ważna. Zakłócenie tego mechanizmu może sprawić, że komórka nowotworowa traci zdolność prawidłowego funkcjonowania i obumiera.

Właśnie na tym opiera się główna idea projektu: nie chodzi o klasyczne blokowanie enzymatycznej funkcji białka, ale o zakłócenie jego innej, nieenzymatycznej roli – związanej z cytoszkieletem. Według założeń projektu taka strategia może prowadzić do selektywnej śmierci komórek nowotworowych, przy jednoczesnym ograniczeniu wpływu na zdrowe tkanki.

Podstawą prowadzonych prac jest cząsteczka oznaczona jako UM0112176. W badaniach wstępnych wykazano, że może ona wiązać się z ALDOA i prowadzić do destabilizacji cytoszkieletu komórek nowotworowych. Efektem tego procesu jest śmierć komórek raka. Co istotne, założeniem projektu jest uzyskanie takich związków, które będą działały możliwie skutecznie na komórki nowotworowe,
a jednocześnie będą bezpieczne dla komórek zdrowych.

Związek wyjściowy ma jednak ograniczenia, które trzeba przezwyciężyć, zanim będzie można myśleć
o jego dalszym rozwoju jako potencjalnego leku. Jednym z nich jest niska rozpuszczalność, ograniczająca możliwość zastosowania klinicznego. Dlatego projekt nie polega wyłącznie na badaniu jednej cząsteczki, ale na zaprojektowaniu, syntezie i ocenie nowych pochodnych UM0112176, które będą miały lepsze właściwości.

W ramach zaplanowanych prac naukowcy chcą otrzymać co najmniej 10 nowych pochodnych tej cząsteczki. Następnie spośród nich zostaną wybrane związki o najlepszych właściwościach przeciwnowotworowych. Kolejny etap obejmie ocenę ich zachowania w organizmie, biodostępności, toksyczności i stabilności. Ostatecznym celem jest uzyskanie co najmniej trzech zoptymalizowanych kandydatów na leki, gotowych do dalszych badań przedklinicznych i przygotowania do wczesnych badań klinicznych.

– Projekt będzie koncentrował się przede wszystkim na nowotworach o dużym znaczeniu klinicznym: raku płuca, raku trzustki i raku piersi. To choroby, w których mimo postępu medycyny nadal istnieje ogromna potrzeba nowych terapii spersonalizowanych – tłumaczy prof. Piotr Dzięgiel. – Szczególnie takich, które mogłyby działać skutecznie u pacjentów z bardziej zaawansowaną chorobą lub
w przypadkach oporności na dotychczasowe leczenie.

Ważną częścią projektu będą również prace nad formulacjami liposomalnymi. Liposomy można
w uproszczeniu opisać jako bardzo małe nośniki, które pomagają dostarczyć substancję czynną tam, gdzie jest potrzebna. Dzięki nim możliwe jest poprawienie rozpuszczalności leku, zwiększenie jego trwałości w organizmie i ograniczenie niepożądanych efektów ogólnoustrojowych. W przypadku projektowanej terapii takie rozwiązanie może mieć kluczowe znaczenie dla dalszego ulepszania cząsteczek terapeutycznych.

Zespół naukowców zakłada, że dzięki połączeniu nowych pochodnych UM0112176 z odpowiednio dobranymi nośnikami liposomalnymi uda się uzyskać formuły o większej skuteczności i korzystniejszym profilu bezpieczeństwa. Badacze będą sprawdzać zarówno formy wolne związków, jak i formy zamknięte w liposomach, porównując ich aktywność przeciwnowotworową, toksyczność i zdolność utrzymywania się w organizmie.

Istotną cechą projektu jest jego translacyjny charakter. Oznacza to, że badania nie kończą się na poziomie podstawowego odkrycia naukowego, ale mają prowadzić do rozwiązania, które w przyszłości może być rozwijane jako realna terapia dla pacjentów. Projekt łączy zatem kilka obszarów: biologię nowotworów, chemię leków, farmakologię, technologie formulacji oraz ocenę potencjału klinicznego i komercjalizacyjnego.

Taki zakres prac wymaga współpracy specjalistów z różnych dziedzin. Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu odpowiada za kliniczny i biomedyczny wymiar projektu, natomiast partnerzy konsorcjum wnoszą kompetencje w zakresie chemii, biologii molekularnej, farmakologii, technologii nośników
i analiz niezbędnych do dalszego rozwoju kandydatów na leki. Dzięki temu projekt ma obejmować cały łańcuch prac – od zaprojektowania nowych związków, przez badania ich działania, aż po wybór najlepszych kandydatów do kolejnych etapów rozwoju.

Zgodnie z założeniami proponowany mechanizm działania jest nowy w skali światowej i dotąd nie był wykorzystywany w onkologii. Jeśli wyniki projektu potwierdzą przyjęte hipotezy, może on otworzyć drogę do nowej klasy terapii przeciwnowotworowych. Byłyby one ukierunkowane nie na pojedynczą mutację czy jeden rodzaj nowotworu, lecz na bardziej uniwersalną słabość komórek raka – ich zależność od stabilizacji cytoszkieletu przez ALDOA.

– To szczególnie ważne, ponieważ nowotwory są bardzo zróżnicowane – dodaje kierownik projektu.
– Terapia skuteczna tylko wobec jednego, wąskiego mechanizmu biologicznego nie zawsze sprawdza się u szerokiej grupy pacjentów. Proponowane podejście może mieć potencjalnie szersze zastosowanie, ponieważ nadmierna obecność ALDOA obserwowana jest w wielu typach nowotworów. Właśnie dlatego projekt określany jest jako praca nad terapią szerokozakresową.

Znaczenie projektu wykracza poza sam aspekt naukowy. Nowotwory pozostają jedną z najczęstszych przyczyn zgonów na świecie, a koszty ich leczenia stale rosną. Nowoczesne terapie onkologiczne, choć przełomowe, bywają bardzo drogie i nie zawsze dostępne dla wszystkich pacjentów. Autorzy projektu wskazują, że opracowanie skutecznej i mniej kosztownej terapii mogłoby w przyszłości przynieść korzyści nie tylko kliniczne, lecz także społeczne i ekonomiczne – zmniejszając liczbę hospitalizacji, poprawiając jakość życia chorych i zwiększając szanse na powrót do normalnego funkcjonowania.

Projekt, którego liderem jest Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, to przykład badań łączących ambitną naukę z jasno określonym celem praktycznym. Punktem wyjścia jest nowe spojrzenie na biologię komórki nowotworowej, ale celem końcowym – stworzenie podstaw do terapii, która
w przyszłości mogłaby zostać rozwinięta z myślą o pacjentach.

Partnerami UMW w projekcie „Broad-spectrum anticancer therapy based on molecules selectively destabilizing the cytoskeleton of cancer cells” są: Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu, Uniwersytet Wrocławski oraz Politechnika Wrocławska. Kwota dofinansowania wynosi 11 874 499 zł, a realizacja projektu została zaplanowana na trzy lata.

W przygotowaniu wniosku wsparcia udzielili: Sekcja Pozyskiwania Projektów Centrum Zarządzania Projektami oraz pracownicy Centrum Transferu Technologii UMW.

inf pras