Zespół Alagille’a: diagnoza, objawy, nowe możliwości leczenia

Iwona Schymalla: Pani Profesor, chciałabym porozmawiać o pacjentach z rzadką chorobą genetyczną – zespołem Alagille’a. Czy może Pani opowiedzieć nam o tej chorobie? Jakie są jej objawy? Co jest najbardziej uciążliwe dla pacjenta i dla jego rodziny?

Prof. Anna Liberek: Nazwa zespołu Alagille’a pochodzi od nazwiska francuskiego gastroenterologa, prof. Alagille’a, który pod koniec lat 60. XX wieku jako pierwszy opisał tę chorobę. Zauważył on u pacjentów objawy ze strony wątroby i dróg żółciowych oraz charakterystyczny fenotyp, czyli wygląd zewnętrzny. Stąd dzisiejsza nazwa jednostki chorobowej. Jest to choroba genetyczna, najczęściej związana z mutacją genu JAG1 (w ok. 90% przypadków), rzadziej genu NOTCH2. Zdarzają się też pacjenci spełniający kliniczne kryteria choroby, którzy nie mają mutacji w żadnym z tych genów, ale są to przypadki sporadyczne.

Zespół Alagille’a to choroba rzadka – dotyczy jednego dziecka na kilkadziesiąt tysięcy urodzeń. Jednak liczba rozpoznań wydaje się niedoszacowana. Obecnie, dzięki łatwiejszemu dostępowi do diagnostyki molekularnej, wykrywalność tej choroby rośnie. Coraz częściej też się o niej mówi, zwłaszcza w kontekście pojawiających się nowych leków, w efekcie czego lekarze częściej podejrzewają i diagnozują ten zespół. Z własnej praktyki mogę powiedzieć, że po nagłośnieniu tematu zgłaszają się do mnie lekarze, którzy przypominają sobie pacjentów z podobnymi objawami i podejmują diagnostykę – często potwierdza się wtedy zespół Alagille’a.

Iwona Schymalla: Jakie objawy są najbardziej uciążliwe z perspektywy pacjenta?

Prof. Anna Liberek: Choroba jest wrodzona, więc zwykle ujawnia się bardzo wcześnie – często już w okresie niemowlęcym. Najczęściej pierwszym objawem jest żółtaczka, bo w tym schorzeniu główne zmiany dotyczą wątroby i dróg żółciowych, które są nieprawidłowo ukształtowane. Powoduje to utrudniony odpływ żółci, wzrost poziomu kwasów żółciowych we krwi i uszkodzenie wątroby – może dojść do włóknienia, marskości, a nawet konieczności przeszczepienia tego narządu.

Wysoki poziom kwasów żółciowych odpowiedzialny jest za jeden z najbardziej uciążliwych objawów, czyli świąd skóry. O nim za chwilę powiem więcej, pamiętajmy jednak, że zespół Alagille’a jest chorobą ogólnoustrojową. Nie tylko wątroba i drogi żółciowe są chore. U tych pacjentów często występują bardzo ciężkie, złożone wady serca, wymagające poważnych korekcji. Pojawiają się także wady narządu wzroku, układu kostnego, a także wady w obrębie nerek. Zdarza się, że niektórzy pacjenci nie mają bardzo wyraźnych objawów wątrobowych – u nich dominują objawy kardiologiczne. Natomiast zdecydowanie główną grupę pacjentów z zespołem Alagille’a stanowią osoby z problemami hepatologicznymi.

Wracając do świądu skóry - małych dzieci, u niemowląt, manifestuje się bezsennością, niepokojem, kłopotami w trakcie karmienia (dziecko w czasie jedzenia kręci się, nie chce jeść). Natomiast starsze dzieci wprost mówią, że mają bardzo uporczywy świąd skóry, który uniemożliwia im normalne funkcjonowanie. Takie dzieci źle radzą sobie w szkole, nie mogą się skupić, są depresyjne, cierpią na bezsenność. Nie jest rzadkością, że pojawiają się u nich myśli rezygnacyjne, a nawet próby samobójcze. Choć w potocznym rozumieniu świąd może wydawać się objawem „pospolitym”, w tej chorobie może być niezwykle uciążliwy, dokuczliwy i wyniszczający.

Iwona Schymalla: A do czego może prowadzić nieleczony lub suboptymalnie leczony zespół Alagille’a?

Prof. Anna Liberek: Skupiając się na aspektach hepatologicznych – przewlekle podwyższony poziom kwasów żółciowych prowadzi do uszkodzenia wątroby, włóknienia i ostatecznie do marskości, co często wiąże się z koniecznością przeszczepienia. Pacjenci z zespołem Alagille’a są też bardziej narażeni na nowotwory wątroby. Jest to grupa pacjentów o naprawdę dużym ryzyku konieczności transplantacji wątroby, a wcześniej marskości. Dlatego wszelkie metody leczenia, które mogą opóźnić lub zapobiec progresji choroby, są niezwykle cenne.

Iwona Schymalla: W jaki sposób diagnozuje się zespół Alagille’a?

Prof. Anna Liberek: Zespół Alagille’a można rozpoznać na podstawie określonych kryteriów klinicznych. Istnieje pięć głównych cech diagnostycznych, a obecność trzech z nich pozwala postawić rozpoznanie kliniczne. Są to:

1. cholestaza (w tym żółtaczka),
2. charakterystyczny wygląd twarzy: uwypuklone czoło, głęboko i szeroko osadzone oczy, szpiczasty podbródek (u małych dzieci oraz u pacjentów bez mutacji JAG1 – te cechy mogą być słabo widoczne),
3. wady serca – szczególnie dotyczące zastawki tętnicy płucnej i naczyń płucnych,
4. wady wzroku – m.in. wady kąta przesączania,
5. wady kośćca – np. deformacje kręgów (tzw. „kręgi motyle”).

Jeśli pacjent spełnia trzy z pięciu kryteriów, można rozpoznać zespół Alagille’a. Uważa się też, że jeśli w rodzinie występuje potwierdzony (genetycznie) przypadek zespołu, to chorobę można rozpoznać na podstawie występowania dwóch z pięciu kryteriów. Obecnie jednak, przy dostępności nowoczesnych badań genetycznych, powinniśmy potwierdzać diagnozę na poziomie molekularnym. Zanim jednak wykonamy badania genetyczne, warto zacząć od prostych, dostępnych badań: poziomu bilirubiny, enzymów wątrobowych, kwasów żółciowych. Niezbędne są też konsultacje ze specjalistami – kardiologiem, okulistą, radiologiem. Brak dostępu do diagnostyki genetycznej nie powinien być przeszkodą do rozpoczęcia wstępnej diagnostyki klinicznej. Oczywiście nie każdy oddział prowadzi diagnostykę molekularną, ale te wstępne badania można wykonać.

Dlaczego więc badania genetyczne są tak ważne? Z mojego punktu widzenia – jako osoby zajmującej się hepatologią – przede wszystkim dlatego, że u małych dzieci, u niemowląt najczęstszą przyczyną cholestazy prowadzącej do transplantacji wątroby jest zarośnięcie dróg żółciowych. Jeżeli pojawiają się wątpliwości, czy mamy do czynienia z atrezją dróg żółciowych, czy może z innym zespołem cholestatycznym – jak np. zespół Alagille’a – badania genetyczne są niezwykle pomocne. Kluczowe jest jednak, aby na ich wyniki nie czekać miesiącami. Musimy mieć do nich szybki i realny dostęp. Diagnostyka może być łatwiejsza u pacjenta o typowym wyglądzie, ale nie wszystkie dzieci – zwłaszcza najmłodsze – mają charakterystyczny fenotyp. Dlatego właśnie diagnostyka molekularna powinna być wdrażana szybko i skutecznie.

Iwona Schymalla: Pani Profesor, jakie są niezaspokojone potrzeby chorych z zespołem Alagille’a? Czy są nowe możliwości terapeutyczne, które niosą korzyści dla pacjenta?

Prof. Anna Liberek: To pacjenci z poważnie chorą wątrobą. Jako gastrolodzy i hepatolodzy musimy zająć się ich niedożywieniem, niedoborami witamin – szczególnie tych rozpuszczalnych w tłuszczach. Prowadzimy więc terapię żywieniową i suplementację. To jednak działania wspomagające. Bardzo istotnym objawem, jak wspomniałam wcześniej, jest świąd skóry. Niestety, nasze możliwości leczenia są dość ograniczone. Wysokie stężenie kwasów żółciowych nie tylko powoduje świąd, ale prowadzi też do włóknienia, marskości i dalszego uszkodzenia wątroby. Lecząc świąd, mamy więc nadzieję, że jednocześnie ograniczamy postęp choroby. Są badania naukowe, które wskazują, że obniżenie poziomu kwasów żółciowych może zmniejszyć ryzyko transplantacji. W walce ze świądem obecnie stosujemy różne leki – np. kwas ursodeoksycholowy (UDCA), rifampicynę, cholestyraminę, leki przeciwalergiczne i przeciwdepresyjne. Czasem konieczne są zabiegi odprowadzające żółć na zewnątrz organizmu. To procedury ratujące życie, ale bardzo uciążliwe, szczególnie dla starszych dzieci.

Dlatego bardzo się cieszymy, że w ostatnim czasie w Europie i USA zarejestrowano nową grupę leków – inhibitory transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. ileal bile acid transporter, IBAT). Blokując wchłanianie zwrotne kwasów żółciowych, obniżają ich poziom we krwi, co przekłada się na zmniejszenie świądu i ograniczenie destrukcji wątroby. Niestety, te leki nie są ogólnie dostępne.. Oczywiście nie są to leki, które powinny być wypisywane na receptę każdemu pacjentowi, ale nasi podopieczni – dzieci i dorośli – zasługują na dostęp do tych nowoczesnych, obiecujących terapii, przydatnych nie tylko w zespole Alagille’a, ale także w innych schorzeniach cholestatycznych. Obecnie można z nich skorzystać w ramach tzw. ratunkowego dostępu do technologii lekowych (RDTL) – pacjent nie ponosi kosztów leku, ale cała procedura jest bardzo uciążliwa i czasochłonna. Dla każdego pacjenta indywidualnie trzeba uzyskać zgodę konsultanta wojewódzkiego i Narodowego Funduszu Zdrowia.

Optymalnym rozwiązaniem byłyby programy lekowe, które działają już w przypadku innych chorób. Taki program daje usystematyzowaną, kompleksową opiekę – z jasnymi kryteriami włączenia i wyłączenia, np. poziom kwasów żółciowych, nasilenie świądu. Dzięki temu lekarz, który zna pacjenta, może świadomie podjąć decyzję o włączeniu go do leczenia. Z własnego doświadczenia mogę powiedzieć, że pacjenci leczeni w ramach terapii ratunkowej z użyciem tych preparatów funkcjonują po kilku miesiącach zupełnie inaczej. Dzieci w wieku szkolnym lepiej się koncentrują, nie cierpią na bezsenność, rzadziej występują objawy depresji. Dlatego tak ważne jest, by ośrodki zajmujące się tymi pacjentami miały realny, łatwiejszy dostęp do tych terapii – oczywiście przy spełnieniu odpowiednich kryteriów.