Medexpress: Wrzesień jest Światowym Miesiącem Nowotworów Krwi. Dla mediów takich jak Medexpress to czas, by pomóc w rozpowszechnianiu rzetelnej wiedzy na temat tej grupy schorzeń. W tej rozmowie chcemy skupić się na ostrej białaczce szpikowej (AML). Jakie są najczęstsze pierwsze objawy tego nowotworu? Czy łatwo je przeoczyć, zbagatelizować? Jakie symptomy powinny niepokoić?
Prof. Agnieszka Wierzbowska: Pierwsze objawy ostrych białaczek szpikowych są często niecharakterystyczne. To może być postępujące osłabienie, zmęczenie, obniżenie tolerancji wysiłku. Dodatkowo mogą dołączy się do tego objawy infekcji, która zazwyczaj przebiega w sposób cięższy niż inne wcześniejsze, albo nie reaguje na stosowane przez lekarza pierwszego kontaktu leczenie. Czasami może to być gorączka o nieustalonej etiologii. Dlatego też te objawy wstępne można dość łatwo przeoczyć lub pomylić i nie zgłaszać się z nimi do lekarza, ponieważ je trochę bagatelizujemy, leczymy się samodzielnie, chcemy odpocząć, wziąć urlop czy zwolnienie i pozostać w domu. Natomiast w sytuacji, kiedy objawy nie ustępują, a wręcz przeciwnie pogarszają się w krótkim czasie (mam na myśli tydzień, dwa), trzeba bezwzględnie zgłosić się do lekarza. I również, jeśli lekarz tego nie zaproponuje (choć zdarza się to bardzo rzadko), wykonać badanie krwi obwodowej, co pozwala nawet na wczesnym etapie choroby postawić podejrzenie ostrej białaczki. Należy jeszcze dodać, że jednym z objawów ostrej białaczki mogą być krwawienia różnego rodzaju np. z nosa, dziąseł początkowo tylko po oczyszczeniu zębów, w trakcie czyszczenia nosa, a później bez większego bodźca, czasami skłonność do siniaczenia. I to są też takie objawy, które powinny być alarmującymi, ale te zwykle nie są przeoczane, wzbudzają niepokój. Inaczej jest z objawami infekcyjnymi, z osłabieniem – takie są często bagatelizowane.
Medexpress: Skala zachorowań na AML w Polsce to ok. 700 osób rocznie. Jacy to są najczęściej pacjenci, w jakim wieku i co innego jeszcze ich charakteryzuje?
Prof. Agnieszka Wierzbowska: Myślę, że liczba 700 osób w skali roku jest trochę niedoszacowana. Powinniśmy rozpoznawać nawet do 1000 białaczek (u dorosłych). Większość chorych to są osoby starsze powyżej 65. roku życia, dlatego że mediana zapadalności to już blisko 67-70 lat. Sześćdziesiąt procent chorych to osoby powyżej 65. roku życia. I rzeczywiście powyżej 60 roku życia zapadalność na ostre białaczki znacząco wzrasta. Pozostałe 40 procent chorych nazywanych jest przez nas „chorymi młodszymi”. Ta nazwa wynika nie tylko z wieku, ale są to chorzy, którzy mają mniej chorób dodatkowych i kwalifikują się do intensywniejszego leczenia. Stąd ten podział na chorych tzw. „młodszych” i „starszych”. Natomiast to niedoszacowanie rozpoznawalności białaczek dotyczy przede wszystkim osób starszych, powyżej 75-80 roku życia, gdzie stawiane jest rozpoznanie lub podejrzenie, gdzieś w rejonowym oddziale. Pacjent jest często w złej formie i ma liczne choroby dodatkowe, kwalifikowany jest do leczenia wspomagającego, nie trafia do ośrodków wysoko specjalistycznych.
Medexpress: Co się dzieje z pacjentem z AML, jeśli nie jest prawidłowo leczony?
Prof. Agnieszka Wierzbowska: Naturalny przebieg AML jest bardzo agresywny. Jest to jeden z najbardziej agresywnych nowotworów układu krwiotwórczego, który nieleczony doprowadza do zgonu w przeciągu dwóch, trzech miesięcy. Nie można tego nowotworu bagatelizować, zwłaszcza że dysponujemy coraz to nowszymi metodami leczenia zarówno dla osób młodszych, jak i starszych.
Medexpress: Jakie metody są obecnie stosowane w diagnostyce AML? Jaka jest wśród nich rola badań molekularnych?
Prof. Agnieszka Wierzbowska: Rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej jest stawiane w oparciu o badanie szpiku kostnego. Próbka szpiku kostnego, pobrana w biopsji aspiracyjnej, jest, równoczasowo poddawana analizie w czterech laboratoriach. Po pierwsze standardowa ocena morfologiczna szpiku i ocena, czy są tam komórki białaczkowe (blasty). Aby rozpoznać ostrą białaczkę, trzeba stwierdzić obecność co najmniej 20 procent blastów w szpiku. I to jest pierwszy etap diagnostyki. W dalszym etapie, gdy już wiemy, że mamy do czynienia z ostrą białaczką, musimy zróżnicować, czy to jest białaczka tzw. szpikowa, czy ostra białaczka, która wywodzi się z komórek prekursorowych linii układu chłonnego czyli limfocytów. My nazywamy takie białaczki limfoblastycznymi. Do określenia czy mamy do czynienia z białaczką szpikową czy limfoblastyczną służy badanie immunofenotypowe. To jest badanie, które wyparło dawne techniki barwieniowe. Polega ono na tym, że analizuje się ekspresje różnych antygenów na powierzchni komórki białaczkowej. Antygeny są przynależne do różnych linii układu krwiotwórczego, pojawiają się na różnych etapach dojrzewania komórek, w związku z czym pewna konstelacja genów, którą jesteśmy w stanie wykryć traktując te komórki przeciwciałami monoklonalnymi sprzężonymi z fluorochromem, jest typowa dla danego podtypu nowotworu. Ta metoda pozwala na zróżnicowania białaczki szpikowej od limfoblastycznej. W dalszym etapie, równolegle wykonujemy badania genetyczne. One nie są wymagane jednoznacznie do potwierdzenia rozpoznania, bo rozpoznanie już mamy, ale służą do tego, abyśmy scharakteryzowali ostrą białaczkę szpikową pod względem genetycznym. AML nie jest bowiem chorobą jednorodną, co więcej, jest najbardziej zróżnicowanym nowotworem układu krwiotwórczego pod względem genetycznym. Znanych jest obecnie kilkadziesiąt aberracji genetycznych, które poznajemy dzięki nowoczesnym technikom genetycznym, molekularnym. Zaczynamy rozumieć mechanizm, w którym dochodzi do rozwoju ostrej białaczki i obecnie wiemy, że nie jest to jedna choroba, tylko wiele różnych aberracji genetycznych może prowadzić do rozwoju AML. Dzięki temu możemy w optymalny sposób indywidualizować leczenie, bowiem poznanie podłoża choroby stworzyło podwaliny do stosowania celowanych terapii, odpowiednio zaprogramowanych dla poszczególnego defektu genetycznego.
Medexpress: Jaki postęp dokonał się w ostatnich latach w leczeniu ostrej białaczki szpikowej i jaką rolę odgrywają tutaj terapie celowane?
Prof. Agnieszka Wierzbowska: Z punktu widzenia lekarza, który zajmuje się ostrą białaczką szpikową od kilkudziesięciu lat, muszę powiedzieć, że postęp, jaki dokonał się na przestrzeni ostatnich dwóch, trzech lat jest ogromny. W ciągu trzech lat zarejestrowano 9 nowych leków do leczenia ostrej białaczki szpikowej. A przez poprzednie 30 lat, poza wprowadzeniem transplantacji szpiku, które też były milowym krokiem, niewiele zmieniało się w leczeniu AML. Podstawowy wybór terapii zależy przede wszystkim od wieku pacjenta, jego stanu ogólnego i chorób dodatkowych. Na podstawie tych czynników stratyfikujemy pacjentów do tzw grupy. „fit” czyli nadających się do intensywnego leczenia za pomocą intensywnej chemioterapii +/- transplantacji szpiku lub grupy „unfit” czyli chorych, którzy z powodu swojego zaawansowanego wieku i licznych chorób współistniejących (chemioterapia jest dla nich zbyt toksyczna i niosąca zbyt duże ryzyko śmiertelności) dla których proponuje się leczenie mniej agresywne oparte na niskodawkowanej chemioterapii.
Przechodząc do pacjentów „fit” czyli nadających się do intensywnego leczenia – terapia składa się z dwóch etapów. Pierwszy etap to leczenie indukujące, gdy próbujemy uzyskać całkowitą remisję. Jeśli to się udaje, dochodzimy do tzw. leczenia poremisyjnego. Intensywność tego leczenia zależy w dużym stopniu od ryzyka nawrotu ostrej białaczki szpikowej, które określa się na podstawie czynników genetycznych. Jeśli ryzyko nawrotu jest niskie, podajemy tylko chemioterapię poremisyjną i na tym kończymy leczenie. Jeśli jest wysokie, powinniśmy kierować pacjenta jak najszybciej do transplantacji szpiku nie tylko od dawcy rodzinnego czy niespokrewnionego, ale nawet szukamy dawców alternatywnych z jedną niezgodnością czy zgodnych tylko w połowie (tzw przeszczepy haploidentyczn). Natomiast u chorych z grupy pośredniego ryzyka, jeśli jest dawca, a ryzyko związane z przeszczepem jest małe, wykonuje się transplantację, alternatywnie można rozważyć standardową chemioterapię. I tak było przez dekady. Natomiast w chwili obecnej dodatkowo medycyna stwarza możliwość dołączenia do standardowej, intensywnej chemioterapii, nowych leków, nowych cząsteczek, które działają w sposób celowany na poszczególne mutacje, i które dla poszczególnych podtypów są zarejestrowane. Takim pierwszym lekiem celowanym, zarejestrowanym do leczenia ostrej białaczki szpikowej, jest midostauryna, która jest inhibitorem mutacji FLT3. I dla chorych, którzy taką mutację posiadają możemy dołączyć midostaurynę do indukcji konsolidacji. Z danych klinicznych wiadomo, że takie skojarzenie wiąże się z większą szansą uzyskania remisji, i co więcej, lepszymi wynikami allogenicznej transplantacji, co zapewne jest wynikiem tego, że uzyskana remisja i odpowiedź po takim skojarzonym leczeniu jest głębsza i więcej resztkowych komórek jesteśmy w stanie wyeliminować. Podobnie dla chorych, którzy mają np. dodatnią mutację FLT3 w nawrocie białaczki, w tym roku został zarejestrowany przez EMA kolejny inhibitor drugiej generacji do leczenia oporności czy nawrotu po leczeniu pierwszej linii. Dla chorych z grupy korzystnego ryzyka mamy do dyspozycji przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi CD33, które też dołożone do standardowej terapii poprawiają wyniki leczenia. Dla chorych, którzy mają białaczkę o niekorzystnym ryzyku, mamy do czynienia z nowym lekiem, który jest liposomalną formułą standardowego leczenia, charakteryzującą się też większą skutecznością. No i w końcu ogromny przełom, który się dokonał w leczeniu chorych starszych. Do tej pory była to najtrudniejsza grupa chorych z racji tego, że nie kwalifikowali się do intensywnej terapii. A leczenie niskodawkowanych terapii było przez lata naprawdę niezadowalające, z medianą czasu przeżycia około 6 miesięcy. Tutaj więc pierwszym krokiem było wprowadzenie leków hipometylujących, które trochę naprawiały defekt genetyczny w komórkach, w mechanizmie demetylacji. I ogromnym przełomem jest też wprowadzenie nowego leku wenetoklaksu, który w połączeniu z niskodawkowaną chemioterapią sprawia, że obecnie można uzyskać u osób starszych, którzy się do intensywnego leczenia nie kwalifikują, odsetek remisji czyli sięgający prawie 70 procent, co niewątpliwie dla tej grupy chorych jest przełomem.
Medexpress: Jak wygląda u nas w Polsce dostępność do tych nowych terapii, ale także jak wygląda dostępność do badań genetycznych, które zapewne są warunkiem wytypowania pacjentów?
Prof. Agnieszka Wierzbowska: Podstawą dobrej diagnostyki hematoonkologicznej jest ścisła współpraca między lekarzem klinicystą a pracownikiem laboratorium diagnostyki molekularnej. Diagności laboratoryjni są naszym partnerem w procesie leczenia a ścisła współpraca gwarantuje odpowiednią komunikację i szybkie przekazywanie wyników badań molekularnych. Jeśli chodzi o tę współpracę i diagnostykę molekularną, to dokonaliśmy w Polsce na przestrzeni ostatnich trzech lat ogromnego przełomu. Została stworzona platforma laboratoriów molekularnych działających przy różnych ośrodkach hematoonkologicznych, oraz standaryzacja pewnych analiz genetycznych . Laboratoria otrzymały certyfikaty standaryzacji. My mamy pewność, że jeśli pacjent jest diagnozowany w ośrodku A, a leczony jest np. w ośrodku B, to otrzymujemy wiarygodny i szybki wynik z certyfikowanego laboratorium. To jest rzeczywiście ogromna pomoc. Takim partnerem przy standaryzacji i tworzeniu platformy współpracy ośrodków diagnostyki molekularnej była firma Novartis. I wydaje się, że obecnie nie odstajemy tu od krajów europejskich, czy od Ameryki. Natomiast jeśli chodzi o dostępność do nowych opcji terapeutycznych, to z ogromną przykrością muszę powiedzieć, że jesteśmy w ogonie Europy. Z zazdrością zawsze patrzę jak szereg krajów np. bałtyckich, jak Estonia, jest w stanie zapewnić dostęp do nowoczesnych terapii dla swoich pacjentów. W Polsce żadna z nowoczesnych terapii nie jest jeszcze refundowana.
Medexprsss: Pani Profesor, czas na podsumowanie i w tym miejscu chciałbym zapytać właśnie od czas – jaka jest jego rola w leczeniu AML?
Prof. Agnieszka Wierzbowska: Do tej pory uważano, że leczenie należy rozpocząć jak najszybciej. Ma to swoje uzasadnienie, bo nowotwór jest agresywny i szybko postępuje. I dlatego szybka diagnostyka hematologiczna i molekularna ma sens. Istnieje teraz szereg dowodów na to, że obecnie możemy przez krótki okres czasu (np. kilka dni do tygodnia) poczekać na wynik badania molekularnego po to, żeby mieć jak najlepiej scharakteryzowanych chorych, i wtedy oferować im optymalną terapię pierwszoliniową ze skojarzeniem leków celowanych dla danej podgrupy genetycznej. Uważa się, że jeśli pacjent jest stabilny i nie ma narastającej leukocytozy, to można poczekać z rozpoczęciem leczenia nawet do dwóch tygodni i dzieje się to bez wpływu na wynik leczenia. Natomiast zdecydowanie nie wolno zbyt długo przedłużać momentu rozpoczęcia terapii. W Klinice wszyscy jesteśmy zwolennikami praktyki, że im szybciej mamy komplet wyników, tym wcześniej zaczynamy leczenie.
Materiał opublikowany we współpracy z Novartis (PL2010011333)
