Jest trzecia opcja leczenia czerniaka z mutacją BRAF inhibitorami BRAF/MEK

Jest trzecia opcja leczenia czerniaka z mutacją BRAF inhibitorami BRAF/MEK
FDA w czerwcu 2018m a Komisja Europejska na wniosek EMA we wrześniu 2018 zarejestrowały nowe połączenie w leczeniu czerniaka z mutacją BRAF - enkorafenib i
binimetynib do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAFV600.

Dzięki temu dzisiaj na poziomie inhibicji zmutowanego BRAF mamy trzy leki: wemurafenib, dobrafenib, enkorafenib, a na poziomie inhibicji MEK1/2 stosujemy: kobimetynib, trametynib, binimetynib.

Terapia skojarzona BRAF i MEK1/2 rozwinęła się jako standard opieki w leczeniu miejscowym zaawansowanego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAFV600. Pomimo przekonujących początkowych rezultatów, rozwój oporności na leczenie ostatecznie prowadzi do progresji guza u większości pacjentów leczonych inhibitorem BRAF/MEK.
Ponadto, zdarzenia niepożądane związane z leczeniem są częste, powodując znaczny odsetek modyfikacji dawki i / lub przerwanie leczenia.
Enkorafenib inhibitor drugiej generacji BRAF został opracowany w celu poprawy skuteczności i tolerancji poprzez modyfikacje właściwości farmakologicznych.

Enkorafenib jako drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy BRAF i binimetynib jako drobnocząsteczkowy inhibitor MEK blokują kluczowe enzymy w szlaku sygnałowym MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). Wykazano, że nieprawidłowa aktywacja białek będących elementami tego szlaku, towarzyszy wielu nowotworom, w tym m.in. czerniakowi, rakowi jelita grubego, niedrobnokomórkowemu rakowi płuc, nowotworom tarczycy i innym.

Komisja Europejska zatwierdziła terapię na podstawie badania III fazy COLUMBUS, które wykazało, że mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wynosi w przypadku kombinacji inhibitorów BRAF i MEK 14,9 miesiąca, a mediana całkowitego czasu przeżycia wynosi 33,6 miesiąca w porównaniu z odpowiednio 7,3 i 16,9 miesiąca w przypadku stosowania wemurafenibu w monoterapii.
Badanie to wykazało, że połączenie leków enkorafenib 450 mg raz na dobę i binimetynib 45 mg dwa razy na dobę istotnie poprawia medianę czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) w porównaniu z zastosowaniem samego wemurafenibu w dawce 960 mg dwa razy na dobę (odpowiednio 14,9 miesiąca i 7,3 miesiąca: współczynnik ryzyka [HR] 0,54, 95% przedział ufności [CI]: 0,41–0,71; dwustronne p < 0,001)3. Dane opublikowane we wrześniu 2018 r. w czasopiśmie The Lancet Oncology wykazały, że leczenie połączeniem produktów leczniczych enkorafenib i binimetynib pozwala osiągnąć medianę całkowitego czasu przeżycia (OS) wynoszącą 33,6 miesiąca w porównaniu z 16,9 miesiąca w przypadku pacjentów leczonych wemurafenibem w monoterapii (HR 0,61, 95% CI: 0,47–0,79; p < 0,0001) w zaplanowanej analizie OS w badaniu COLUMBUS.

Paradox indeks mierzalny efekt paradoksalnej aktywacja ERK przez leki będące inhibitorami BRAF.
Obserwujemy paradoksalną aktywację ERK przez inhibitory BRAF w zdrowych komórkach.
Enkorafenib ma niższą obserwowaną paradoksalną aktywację ERK w zdrowych komórkach niż wemurafenib lub dabrafenib.
Paradoksalna aktywacja ERK to zdolność BRAF do stymulacji szlaku sygnałowego poprzez RAF w komórkach bez mutacji BRAF i pobudzenie onkogenezy.
Leki - inhibitory BRAF indukują paradoksalną aktywację ERK w zdrowych komórkach.
Stosunek między zdolnością BRAF do inhibicji szlaku MAPK w komórkach nowotworowych do indukowania szlaku MAPK w zdrowych komórkach nazywa się paradox index (PI).
Stwierdzono, że im większy jest paradox Index, tym mniej dana forma leczenia wywołuje skórnych działań niepożądanych dla stężeń terapeutycznych.
Paradox index enkorafenibu jest 5 razy wyższy od wartości dla dabrafenibu i 10 razy wyższy od wartości dla wemurafenibu.
Wyższy paradox index enkorafenibu przekłada się na szersze okno terapeutyczne do osiągnięcia hamowania nowotworu bez paradoksalnej aktywacji ERK.
Pełniejsze wyjaśnienie paradox index zainteresowany czytelnik znajdzie u Charles H. Adelmann et.all., Oncotarget, Vol. 7, No. 21, 2016 Comparative profiles of BRAF inhibitors: the paradox index as a predictor of clinical toxicity