Rak pęcherza moczowego. "Jesteśmy w przededniu rewolucji" w leczeniu

W onkologii są takie momenty, kiedy decyzje podejmowane na początku leczenia ważą więcej niż wszystko, co wydarzy się później. W raku pęcherza moczowego takim momentem jest rozpoznanie raka naciekającego mięśniówkę, czyli MIBC. Dlaczego właśnie ten etap powinien być dziś w centrum uwagi lekarzy i pacjentów?

To ostatni etap, kiedy jesteśmy w stanie trwale wyleczyć pacjenta z choroby nowotworowej. Leczenie niestety bardzo często ma charakter okaleczający. Polega na usunięciu pęcherza moczowego, w różnym zakresie u kobiet i mężczyzn, co wynika z różnic anatomicznych, oraz na odprowadzeniu moczu, najczęściej na powłoki jamy brzusznej.

Niestety wyniki takiego okaleczającego leczenia nadal należy uznawać za głęboko niezadowalające. Duży odsetek pacjentów doświadcza progresji, zwykle w postaci choroby przerzutowej. Dlatego bardzo istotne jest, aby pierwotne leczenie uwzględniało próbę zniszczenia ewentualnych mikroprzerzutów.

W związku z tym samo usunięcie pęcherza moczowego uznajemy obecnie za procedurę raczej niewystarczającą. Leczenie zasadnicze powinno być wzbogacone o element terapii systemowej.

U chorych z zachowaną dobrą czynnością nerek i dobrym stanem układu krążenia możemy poprzedzić leczenie operacyjne chemioterapią systemową na bazie cisplatyny. Problem stanowią pacjenci z upośledzoną czynnością nerek. Niestety nie mamy w Polsce dostępnego leczenia lekami, które nie wymagają aż tak dobrej funkcji nerek w leczeniu przedoperacyjnym.

Wiemy natomiast, że w tej grupie pacjentów leczenie enfortumabem wedotyny i pembrolizumabem poprawia wyniki leczenia. Myślę, że ta terapia będzie miała ogromną przyszłość w leczeniu przedoperacyjnym.

Drugą możliwością jest zastosowanie leczenia uzupełniającego po usunięciu pęcherza moczowego. Chemioterapia nie ma tutaj już tak mocnych dowodów skuteczności, natomiast doskonale wiemy, że leczenie immunologiczne u tych pacjentów poprawia przeżycie całkowite. Stosuje się je zarówno u chorych, u których wcześniej nie można było zastosować chemioterapii, jak i u pacjentów, u których chemioterapia została zastosowana, ale nie udało się uzyskać bardzo dobrej odpowiedzi na leczenie systemowe. To leczenie jest jednak ograniczone do pacjentów ze zwiększoną ekspresją pewnego białka (receptora PD-L1) w guzie

Wreszcie trzeci koncept to leczenie okołooperacyjne, czyli połączenie immunoterapii, leczenia cytotoksycznego i cystektomii. Pomysł jest taki, że układ immunologiczny jest uczony rozpoznawania choroby wtedy, kiedy tkanki nowotworowej jest jeszcze dużo w organizmie, czyli przed zasadniczym momentem usunięcia pęcherza moczowego.

Później, kiedy ewentualna masa nowotworowa jest już niewielka, ponieważ celujemy w ewentualne mikroprzerzuty, których nie widzimy podczas kwalifikowania do cystoprostatektomii, ta sama cząsteczka ma możliwość silniejszego zadziałania na układ immunologiczny i komórki nowotworowe.

Takie leczenie daje bardzo dobre wyniki, jeśli chodzi o odsetek głębokich odpowiedzi przed usunięciem pęcherza moczowego, ale również poprawę rokowania po leczeniu. Krótko mówiąc, jest to bardzo efektywna terapia.

Myślę, że jesteśmy w przededniu rewolucji dotyczącej tego, jak należy leczyć pacjentów z rakiem urotelialnym ograniczonym do pęcherza moczowego czy do narządu. Będziemy jednak musieli jeszcze trochę poczekać na wyniki badań. Myślę, że nowoczesne terapie, immunoterapia, nowe leki cytotoksyczne i koniugaty będą wpływać na sposób leczenia pacjentów z nowotworem pęcherza moczowego.

Dlaczego w MIBC nie wystarczy samo radykalne usunięcie pęcherza?

Samodzielne usunięcie pęcherza moczowego daje gorsze wyniki niż połączenie tej metody z leczeniem systemowym. Mamy różne możliwości. Już sama chemioterapia przedoperacyjna, co potwierdziły liczne metaanalizy, poprawia przeżycie odległe pacjentów z rakiem pęcherza moczowego.

To bardzo śmiertelna choroba. W związku z tym walczymy naprawdę o każdy procent.

Czym właściwie jest leczenie okołooperacyjne?

Jest kilka pomysłów na takie postępowanie i dyskusja wciąż trwa. Myślę, że optymalne postępowanie okołooperacyjne, przed- i pooperacyjne, będzie jeszcze przedmiotem intensywnych badań.

Leczenie okołooperacyjne staje się dziś kluczową strategią w chorobach nowotworowych pozwalającą działać z intencją wyleczenia. Jak to wygląda w raku pęcherza moczowego i co realnie może dać pacjentowi?

To jedna z opcji postępowania, bardzo sensowna. Mówiłem o pomyśle uczenia organizmu reakcji na tkankę nowotworową wtedy, kiedy ona jeszcze w organizmie jest, a następnie, z wykorzystaniem tej samej cząsteczki, ukierunkowania układu immunologicznego na rezydualne, niewielkie mikroprzerzuty.

Co więcej, w badaniu NIAGARA wykorzystano bardzo ciekawy efekt leczenia cytostatycznego. Komórka poddana chemioterapii, zwłaszcza z zastosowaniem cisplatyny, staje się lepiej widoczna dla układu immunologicznego. Stąd takie połączenie jest bardzo sensowne.

W badaniu ryzyko zgonu zostało obniżone o 25 proc. Jest to aktywne i bardzo sensowne leczenie. Jedynym minusem jest to, że mamy dane dla pacjentów, którzy kwalifikują się do leczenia z udziałem cisplatyny. Nie możemy nią leczyć mniej więcej połowy pacjentów, u których czynność nerek jest na tyle zaburzona, że nie można zastosować tego leku.

Krótko mówiąc, nadal szukamy tego, co powinno być robione i jak powinno być robione. Postęp w leczeniu jest jednak bezdyskusyjny.

Pacjenci czasem obawiają się, że dodatkowe leczenie przed operacją może opóźnić zabieg albo pogorszyć ich stan. Co wiemy o bezpieczeństwie leczenia okołooperacyjnego z durwalumabem?

Po pierwsze, nie tylko pacjenci, ale również urolodzy bardzo często obwiniali leczenie okołooperacyjne o powikłania operacyjne. Pierwsza taka kwestia dotyczyła chemioterapii przedoperacyjnej, ponieważ było to pierwsze sensowne leczenie tego rodzaju.

Wiemy z badań, że nie ma większej liczby powikłań pooperacyjnych. Co więcej, chirurdzy u pacjentów, u których dochodzi do zmniejszenia guza, mają lepsze warunki operacyjne. Twierdzenie, że chemioterapia pogarsza wyniki pod względem toksyczności leczenia operacyjnego, jest nieprawdziwe.

Badanie NIAGARA pokazało, że pacjenci leczeni chemioterapią oraz pacjenci leczeni chemioterapią w połączeniu z durwalumabem mieli bardzo podobny odsetek powikłań okołooperacyjnych. Powikłania oczywiście występują, ponieważ jest to bardzo duży zabieg operacyjny, ale nie należy wiązać wzrostu ich liczby z zastosowanym leczeniem.

Obecnie leczenie okołooperacyjne z durwalumabem w tym wskazaniu nie jest refundowane w Polsce. W projekcie programu lekowego pojawiła się propozycja ograniczenia dostępu wyłącznie do pacjentów z przeciwwskazaniami do schematu ddMVAC. Co oznaczałoby to w praktyce?

Absolutnie nie wiem, co miałoby to oznaczać w praktyce. Jest to zapis propozycji nieco dziwny. Moim zdaniem niebywale ogranicza zakres możliwości terapeutycznych i sprzyja tworzeniu dokumentacji pod założenia programu lekowego.

Bardzo nie lubię, kiedy klinicyści są skłaniani do twórczego podejścia do zapisów programu lekowego. Nie tędy droga.

A jak wdrożenie leczenia okołooperacyjnego może przełożyć się na funkcjonowanie polskiego systemu opieki zdrowotnej?

Niewątpliwie ogromnym obciążeniem dla polskiego systemu opieki zdrowotnej jest leczenie pacjentów, u których choroba ma charakter uogólniony.

Leczenie jest dożywotnie. Wykorzystuje się w nim bardzo drogie leki. Część pacjentów jest leczona niezwykle długo, z pogorszeniem jakości życia, a także z obciążeniem finansowym systemu opieki zdrowotnej.

Najlepiej jest jednak uzyskać wyleczenie pacjenta. Oczywiście jest to truizm z punktu widzenia pacjenta czy lekarza, ale z punktu widzenia systemu opieki zdrowotnej również jest to prawda.

Leczenie okołooperacyjne może oznaczać mniejszą liczbę pacjentów wymagających bardzo długiego leczenia systemowego o założeniu paliatywnym, hospitalizacji, leczenia powikłań i innych procedur.

To oznacza również zdjęcie z systemu opieki zdrowotnej konieczności leczenia części pacjentów przez bardzo długi czas, zwykle do zakończenia życia lub dyskwalifikacji z leczenia systemowego z użyciem bardzo drogich leków. Wiąże się to zarówno ze zużyciem leków, jak i hospitalizacjami, leczeniem powikłań oraz różnymi procedurami.

Uważa się, że rak pęcherza moczowego należy do jednych z najdroższych nowotworów dla systemu opieki zdrowotnej.

Leczenie okołooperacyjne wymaga bardzo dobrej organizacji całej ścieżki pacjenta. Jak zaplanować opiekę nad chorym, aby od pierwszej decyzji terapeutycznej maksymalnie zwiększać jego szansę na wyleczenie? I jaką rolę w zwiększaniu szans ma współpraca urologa i onkologa?

Ta współpraca jest absolutnie niezbędna i jest sformalizowana w postaci spotkań multidyscyplinarnych, podczas których nad pacjentem z nowotworem pęcherza moczowego powinni pochylić się radioterapeuta, onkolog kliniczny, urolog i specjalista rehabilitacji.

Leczenie powinno być zorganizowane bardzo sprawnie, a przekazywanie pacjenta od jednego specjalisty do drugiego powinno przebiegać szybko. Jeżeli na przykład leczymy pacjenta cytostatykami, a następnie długo oczekuje on na leczenie operacyjne, może dojść do tak zwanej repopulacji nowotworu (czyli szybkiego odrostu tkanki) i pogorszenia wyników zamiast ich poprawy.

Tego typu terapie powinny być organizowane w ośrodkach, które dysponują możliwością zastosowania wszystkich metod leczenia albo współpracują z ośrodkami, gdzie taka współpraca międzyośrodkowa jest bardzo dobra.

Kwestia organizacji opieki onkologicznej nad pacjentem jest zresztą bardzo szerokim problemem. W Polsce w niewystarczającym stopniu uczestniczą w niej lekarze interniści, geriatrzy, kardiolodzy i inni specjaliści. Nie dostajemy przecież pacjenta w pełni zdrowego. Bardzo często jest to osoba z wielochorobowością i licznymi obciążeniami, u której kluczowe znaczenie ma również odpowiednia opieka ogólnolekarska.

Leczenie nowotworów jest obecnie procesem bardzo skomplikowanym, jeśli chcemy, aby przebiegało prawidłowo i przynosiło dobre efekty dla pacjenta.

No bo najlepsze wyniki osiągają pacjenci, którzy od początku trafiają do takiego zespołu działającego wspólnie, prawda?

W przypadku leczenia wielu chorób nowotworowych doświadczenie ośrodka, tak zwany volume ośrodka, czyli liczba pacjentów, których dany ośrodek przeleczył w ciągu roku, ma niezwykle duże znaczenie.

Tego typu leczenie powinny organizować ośrodki z doświadczeniem w prowadzeniu tak skomplikowanych terapii.