Dobre wieści z frontu badań nad chorobą Alzheimera

Choroba Alzheimera jest przewlekłą, postępującą chorobą wymagającą stałego leczenia. Lekanemab wyróżnia podwójny mechanizm działania, który pozwala w sposób celowany oddziaływać na proces leżący u podłoża choroby, usuwając zarówno nierozpuszczalne złogi beta-amyloidu (blaszki amyloidowe), jak i jego rozpuszczalne formy (protofibryle). Dzięki temu pomaga spowolnić pogarszanie się funkcji poznawczych oraz utratę samodzielności w codziennym życiu. Dane pokazują, że kontynuowanie leczenia lekanemabem może pomóc pacjentom dłużej pozostać na wczesnym etapie choroby. Etap ten obejmuje zarówno osoby z łagodnym upośledzeniem funkcji poznawczych (MCI), jak i łagodnym otępieniem spowodowanym chorobą Alzheimera.

Projekt badania LEADER

LEADER to trzyletnie, wieloośrodkowe, retrospektywne badanie prowadzone w warunkach codziennej praktyki klinicznej. Jego celem jest ocena stosowania lekanemabu, kontynuacji leczenia, przechodzenia na terapię podtrzymującą, bezpieczeństwa terapii oraz jej wpływu na funkcje poznawcze i sprawność pacjentów. Podczas badania przeanalizowano również doświadczenia pracowników ochrony zdrowia związane z wdrażaniem leczenia w różnych ośrodkach klinicznych w Stanach Zjednoczonych. Badanie objęło analizę zanonimizowanych danych medycznych z 13 ośrodków w USA, pochodzących z kart pacjentów i z elektronicznej dokumentacji medycznej (EMR), a także wyniki ankiet i wywiadów przeprowadzonych wśród pracowników ochrony zdrowia. Prezentowana analiza śródokresowa objęła 432 pacjentów z chorobą Alzheimera na wczesnym etapie, którzy do maja 2026 r. otrzymali co najmniej siedem infuzji lekanemabu.

Charakterystyka pacjentów na początku badania:

• średni wiek: 74 lata;
• procentowy udział kobiet w badaniu: 55,8 proc.

Etap choroby na początku badania:

• łagodne upośledzenie funkcji poznawczych (MCI) spowodowane chorobą Alzheimera: 63,9 proc;
• łagodne otępienie spowodowane chorobą Alzheimera: 36,1 proc.

Leczenie:

• średni czas leczenia lekanemabem wynosił 520 dni;
• średnia liczba dawek lekanemabu wynosiła 26;
• definicje zmiany etapu choroby:
  • stabilizacja – pacjenci pozostający na tym samym etapie choroby (łagodne upośledzenie funkcji poznawczych (MCI) spowodowane chorobą Alzheimera lub łagodne otępienie spowodowane chorobą Alzheimera) od rozpoczęcia aż do zakończenia leczenia lekanemabem;
  • poprawa – pacjenci, u których w trakcie leczenia lekanemabem nastąpiło przejście z etapu łagodnego otępienia spowodowanego chorobą Alzheimera do łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych (MCI) spowodowanego tą chorobą;
  • postęp choroby – pacjenci, u których w okresie leczenia lekanemabem nastąpiła progresja od łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych (MCI) w punkcie wyjściowym, do łagodnego otępienia spowodowanego chorobą Alzheimera albo od łagodnego otępienia spowodowanego chorobą Alzheimera na początku badania do otępienia umiarkowanego.

Najważniejsze wnioski z badania LEADER

Dane z codziennej praktyki klinicznej wskazują na długoterminowe korzyści wynikające z kontynuacji leczenia lekanemabem, niezależnie od płci, rasy, pochodzenia etnicznego i genotypu APOE.

Wnioski dla całej populacji badania:

• z 432 uczestników włączonych do badania LEADER, etap choroby można było ocenić u 427. Wśród pacjentów z chorobą Alzheimera na wczesnym etapie, u 82,5 proc. obserwowano stabilizację lub poprawę podczas przyjmowania lekanemabu. Wyniki te były spójne niezależnie od płci, rasy, pochodzenia etnicznego oraz genotypu APOE;
• stan 75,9 proc. pacjentów pozostał stabilny w porównaniu z początkiem badania, co oznacza, że przez cały okres leczenia etap choroby nie uległ zmianie;
• u 6,6 proc. odnotowano poprawę względem początku badania – nastąpiło przejście od łagodnego otępienia spowodowanego chorobą Alzheimera do łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych (MCI) spowodowanego tą chorobą;
• blisko 85 proc. pacjentów zdecydowało się na kontynuację leczenia lekanemabem;
• w analizach uwzględniających status genu APOE ε4, stabilizację lub poprawę
  w etapie choroby ocenianą przez lekarza obserwowano u:
  • 81,7 proc. heterozygot APOE ε4 (stabilizacja: 73,8 proc.; poprawa: 7,9 proc.);
  • 81,0 proc. homozygot APOE ε4 (stabilizacja: 75,9 proc.; poprawa: 5,2 proc.).**

Profil bezpieczeństwa obserwowany w warunkach codziennej praktyki klinicznej, zgodny z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL), zatwierdzoną przez amerykańską Agencję FDA.

Ogólne obserwacje dotyczące bezpieczeństwa w opisywanym badaniu prowadzonym w warunkach codziennej praktyki klinicznej były zgodne z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) zatwierdzoną przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA):

• nieprawidłowości obrazowe związane z amyloidem (ARIA – amyloid-related imaging abnormalities*) zaobserwowano łącznie u 12,3 proc. pacjentów; ARIA-E wystąpiły u 6,3 proc. pacjentów, ARIA-H u 7,9 proc., a izolowaną postać ARIA-H u 6,0 proc. Większość przypadków ARIA przebiegała bezobjawowo i w badaniach obrazowych miało łagodne nasilenie;
• podczas dożylnej terapii podtrzymującej (IV) prowadzonej w schemacie podawania co cztery tygodnie nie odnotowano nowych przypadków ARIA-E, krwotoków makroskopowych ani krwotoków śródmózgowych o średnicy przekraczającej 1 cm.

Obserwacje dotyczące bezpieczeństwa z uwzględnieniem statusu APOE ε4 były zgodne z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) zatwierdzoną przez amerykańską Agencję
ds. Żywności i Leków (FDA):

• ARIA-E obserwowano u 5,3 proc. osób niebędących nosicielami APOE ε4, u 6,1 proc. heterozygot APOE ε4 oraz u 10,3 proc. homozygot APOE ε4;
• ARIA-H wystąpiła odpowiednio w 12,1 proc., 4,8 proc. i 12,1 proc. przypadków;
• u homozygot APOE ε4 nie odnotowano ciężkich ARIA, a wszystkie sklasyfikowane przypadki miały w badaniach obrazowych nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

**wskazanie dla lekanemabu zgodnie z ChPL EMA: Produkt leczniczy Leqembi jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z klinicznym rozpoznaniem łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych i łagodnego otępienia spowodowanych chorobą Alzheimera (wczesna choroba Alzheimera), którzy nie są nosicielami genu apolipoproteiny E ε4 (ApoE ε4) lub są heterozygotami z potwierdzoną patologią amyloidu.

Leczenie przeciwzakrzepowe, w tym leki przeciwkrzepliwe lub przeciwpłytkowe, zastosowano u 106 pacjentów, co stanowiło 24,5 proc. populacji objętej badaniem:

• spośród nich 11 pacjentów przyjmowało lek przeciwkrzepliwy, samodzielnie lub w połączeniu z lekiem przeciwpłytkowym, a 95 otrzymywało wyłącznie terapię przeciwpłytkową;
• w grupie pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania ARIA w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi takiego leczenia.

* ARIA to nieprawidłowości obrazowe związane z amyloidem, które można obserwować podczas leczenia przeciwciałami przeciw amyloidowi beta. Wyróżnia się ARIA-E, obejmujące obrzęk i/lub wysięk oraz ARIA-H – obejmujące złogi hemosyderyny, w tym mikrokrwotoki mózgowe, krwotoki makroskopowe w obrębie mózgu oraz powierzchowną hemosyderozę, stwierdzane w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu.

Lekanemab jest wynikiem strategicznej współpracy badawczej między firmami Eisai i BioArctic. Jest to humanizowane przeciwciało monoklonalne immunoglobulina gamma (IgG1) skierowane przeciwko zagregowanym rozpuszczalnym (protofibryle) i nierozpuszczalnym formom amyloidu-beta (Aβ).

Lekanemab został dopuszczony do stosowania w 53 krajach i regionach, w tym w Japonii, Stanach Zjednoczonych, Chinach, w Europie, Korei Południowej, na Tajwanie i w Arabii Saudyjskiej. Podlega obecnie ocenie regulacyjnej w 6 krajach. Po początkowym etapie terapii prowadzonej co dwa tygodnie przez 18 miesięcy, leczenie podtrzymujące w dawkach podawanych dożylnie (IV) co cztery tygodnie zostało dopuszczone w 8 krajach, w tym w USA, Chinach i Wielkiej Brytanii, a w 12 krajach i regionach złożono stosowne wnioski rejestracyjne. FDA zatwierdziła LEQEMBI IQLIK – podskórną postać lekanemabu w autowstrzykiwaczu – do stosowania w terapii podtrzymującej w sierpniu 2025 r. a w terapii inicjującej 13 lipca 2026 r. W listopadzie 2025 r. złożono w Japonii wniosek rejestracyjny obejmujący postać do wstrzykiwania podskórnego. W styczniu 2026 r. w Chinach przyjęto do rozpatrzenia wniosek o wydanie pozwolenia biologicznego (Biologics License Application, BLA) dla podskórnej postaci leku. Od grudnia 2025 r. lekanemab podawany dożylnie (IV) znajduje się na „Liście Innowacyjnych Leków objętych Ubezpieczeniem Komercyjnym” (Commercial Insurance Innovative Drug List), wprowadzonej niedawno przez chiński Narodowy Urząd Bezpieczeństwa Opieki Zdrowotnej (National Healthcare Security Administration, NHSA).

Od lipca 2020 r. trwa badanie kliniczne fazy 3 (AHEAD 3-45) z udziałem osób z przedkliniczną postacią choroby Alzheimera, co oznacza, że są one klinicznie zdrowe i że występuje u nich pośredni lub podwyższony poziom amyloidu w mózgu. Badanie AHEAD 3-45 jest prowadzone w ramach partnerstwa publiczno-prywatnego pomiędzy Konsorcjum Badań Klinicznych nad Chorobą Alzheimera (Alzheimer's Clinical Trial Consortium), zapewniającego infrastrukturę do akademickich badań klinicznych nad chorobą Alzheimera i pokrewnymi otępieniami w Stanach Zjednoczonych, finansowaną przez Narodowy Instytut Starzenia (National Institute on Aging) jako część Narodowych Instytutów Zdrowia (National Institutes of Health), a firmami Eisai i Biogen. Od stycznia 2022 r. trwa badanie kliniczne Tau NexGen dotyczące dominująco dziedzicznej postaci choroby Alzheimera (DIAD), prowadzone przez Jednostkę Sieci Badań Klinicznych nad Dominująco Dziedziczną Postacią Choroby Alzheimera (DIAN-TU) pod kierunkiem Wydziału Medycyny Uniwersytetu Waszyngtońskiego (Washington University School of Medicine) w St. Louis, w którym lekanemab jest podstawową terapią przeciwamyloidową.

O protofibrylach

Uważa się, że protofibryle są najbardziej toksyczną formą Aβ, które przyczyniają się do uszkodzenia mózgu występującego w chorobie Alzheimera i że odgrywają one istotną rolę w spadku funkcji poznawczych w tej postępującej, wyniszczającej chorobie. Protofibryle mogą powodować uszkodzenie neuronów i synaps w mózgu, co z kolei może negatywnie wpływać na funkcje poznawcze za pośrednictwem wielu mechanizmów1. Opisano, że mechanizm, w wyniku którego dochodzi do takich uszkodzeń polega nie tylko na zwiększeniu rozwoju nierozpuszczalnych blaszek Aβ, ale także na większym bezpośrednim uszkodzeniu sygnalizacji między neuronamii a innymi komórkami. Uważa się, że redukcja protofibryli może zmniejszać uszkodzenia neuronów w mózgu i obniżenie dysfunkcji poznawczych, potencjalnie zapobiegając postępowi AD.2

Ograniczenia badań prowadzonych w warunkach rzeczywistych

Badania retrospektywne prowadzone w warunkach rzeczywistych mogą dostarczać cennych informacji uzupełniających dane z badań klinicznych; należy jednak uwzględnić ich potencjalne ograniczenia, takie jak możliwość wystąpienia błędów systematycznych, kompletność i spójność danych, brak grupy kontrolnej, trudności w interpretacji danych wynikające z braku ramion kontrolowanych placebo, a także czynniki zakłócające i niespójność danych. Niespójność danych można ograniczać zapewniając ośrodkom dostęp do standardowych elektronicznych formularzy opisu przypadków.

Referencje

1. Amin L, Harris DA. Aβ receptors specifically recognize molecular features displayed by fibril ends and neurotoxic oligomers. Nat Commun. 2021;12:3451. doi:10.1038/s41467-021-23507-z
2. 2. Ono K, Tsuji M. Protofibrils of Amyloid-β are Important Targets of a Disease-Modifying Approach for Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci. 2020;21(3):952. doi: 10.3390/ijms21030952. PMID: 32023927; PMCID: PMC7037706.